Conclusie:
Onze resultaten onderstrepen de potentiële therapeutische relevantie van C60 fullereenderivaten voor het blokkeren van klinisch relevante resistente virussen.
HIV-1 dat resistent is tegen meerdere klinisch gebruikte proteaseremmers of de maturatieremmers DSB en PF-46396 werd ook krachtig geblokkeerd door verbinding 1.
Wij hebben ook aangetoond dat additieven op C60 fullerenen en hun regiochemie uitgesproken effecten hebben op hun anti-HIV-1 activiteit, die verder gaan dan eenvoudige wateroplosbaarheidseffecten. Het verschil in anti-HIV-1 activiteit tussen de verbindingen 1, 2, 3 en 4 hangt volledig af van de chemische aard van hun zijketens.
Eerder werd gemeld dat verschillende regio-isomeren van 2 een vergelijkbare HIV-1-remmende activiteit vertoonden, en er werd geconcludeerd dat de trans-3-verbinding 1 krachtiger is dan het overeenkomstige cis-3-isomeer.
Het feit dat de regiochemie van invloed is op de anti-HIV-1 activiteit van deze fullereenderivaten is belangrijk en wordt in onze laboratoria onderzocht.
Concluderend, onze gegevens wijzen erop dat fullereenderivaten de maturatie van wild-type HIV-1 virionen en protease- en maturatieremmers beïnvloeden door virale polyproteïneverwerking te verhinderen via een protease-onafhankelijk mechanisme, een paradigmaverschuivend resultaat.
Analyse van de studie
Het baanbrekende werk van Martinez, Castro, Seong, Cerón, Echegoyen en Llanoa heeft een sterke basis gelegd voor ons begrip van de remming van HIV-1 replicatie met behulp van fullereen-derivaten. Uit de studie blijkt dat van de drie aanvankelijk onderzochte verbindingen de fullereenderivaten 1 en 2 een opmerkelijke antivirale activiteit vertoonden tegen de replicatie van HIV-1 in menselijke CD4T-cellen. Vreemd genoeg hadden deze derivaten geen invloed op de vroege stadia van de levenscyclus van het virus, wat erop wijst dat zij specifiek op de latere stadia werken.
Verdere analyses toonden aan dat RNA-verpakking en virale productie in deze virussen weliswaar normaal verliepen, maar dat de fullerene derivaten de verwerking van Gag en Gag-Pol - cruciale elementen van virionrijping in de levenscyclus van HIV-1 - sterk beïnvloedden. Verrassender is dat de studie een protease-onafhankelijk werkingsmechanisme voor deze fullerenen onthulde, aangezien zij zelfs bij hoge doses de protease-activiteit van HIV-1 niet remden.
Het belang van de regiochemie en de addensen van de C60-fullereen in zijn anti-HIV-1 activiteit onderstreept nog eens de complexiteit van de derivaten en de noodzaak van aanvullend onderzoek. De kennis van deze studie brengt ons een stap dichter bij de ontwikkeling van een nieuwe klasse van geneesmiddelen die de replicatie van HIV-1 op een nieuwe en unieke manier kan verstoren, waardoor onze behandelingsmogelijkheden voor deze hardnekkige en hardnekkige mondiale bedreiging van de gezondheid worden uitgebreid.
Nederlands
Français
English
Deutsch
Español
Русский
Čeština
Italiano
Português PT