INHIBICE REPLIKACE HIV AIDS

Fullerenové deriváty silně inhibují replikaci HIV-1 ovlivněním zrání viru bez změny proteázové aktivity

Zachary S. Martinez, Edison Castro, Chang-Soo Seong, Maira R. Cerón, Luis Echegoyen, Manuel Llanoa
Katedra biologických věd a katedra chemie, University of Texas at El Paso, El Paso, Texas, USA
Antimicrobial Agents Chemotherapy. 2016 Oct; 60(10): 5731-5741

Shrnutí:

Deriváty fullerenu C60 silně inhibují replikaci HIV-1

Byly studovány tři sloučeniny, o nichž bylo dříve uvedeno, že inhibují replikaci HIV-1 a/nebo in vitro aktivitu reverzní transkriptázy, ale pouze fullerenové deriváty 1 a 2 vykazovaly silnou antivirovou aktivitu na replikaci HIV-1 v lidských CD4T buňkách.

Tyto sloučeniny však neinhibovaly infekci pseudotypem viru vezikulární stomatitidy G (VSV-G) s jednou infekcí, což naznačuje, že nemají vliv na raná stadia životního cyklu viru.

Naproti tomu analýza HIV-1 s pseudotypem VSV-G s jednootáčkovou infekcí, vytvořeného v přítomnosti sloučeniny 1 nebo 2, ukázala úplnou absenci infekčnosti lidských CD4 T-buněk, což naznačuje, že byla ovlivněna pozdější stadia životního cyklu HIV-1.

Kvantifikace virové RNA asociované s virionem a p24 ukázala, že balení RNA a produkce viru jsou u těchto virů bez pozoruhodností. Léčba Gag a Gag-Pol však byla ovlivněna, jak prokázala imunoblotová analýza s protilátkou anti-p24 a měření aktivity reverzní transkriptázy asociované s virionem, čímž byl potvrzen účinek derivátů fullerenu na zrání virionu HIV-1 v životním cyklu.

Fullereny 1 a 2 překvapivě neinhibovaly proteázu HIV-1 v testu in vitro v dávkách, které silně blokovaly virovou infekčnost, což naznačuje mechanismus účinku nezávislý na proteáze.

Potenciální terapeutický význam fullerenových derivátů podtrhuje skutečnost, že tyto sloučeniny blokují infekci HIV-1 rezistentní vůči inhibitorům proteáz a maturaci.

Závěr:

Naše výsledky zdůrazňují potenciální terapeutický význam fullerenových derivátů C60 pro blokování klinicky relevantních rezistentních virů.

HIV-1 rezistentní vůči několika klinicky používaným inhibitorům proteáz nebo inhibitorům maturace DSB a PF-46396 byl rovněž účinně blokován sloučeninou 1.

Rovněž jsme prokázali, že aditiva na fullerenech C60 a jejich regiochemie mají výrazný vliv na jejich anti-HIV-1 aktivitu, a to nad rámec prostého vlivu na rozpustnost ve vodě. Rozdíl v anti-HIV-1 aktivitě mezi sloučeninami 1, 2, 3 a 4 závisí výhradně na chemické povaze jejich postranních řetězců.

Již dříve bylo zjištěno, že různé regioizomery 2 vykazují podobnou inhibiční aktivitu vůči HIV-1, a byl učiněn závěr, že trans-3 sloučenina 1 je účinnější než odpovídající cis-3 izomer.

Skutečnost, že regiochemie ovlivňuje anti-HIV-1 aktivitu těchto fullerenových derivátů, je důležitá a je předmětem zkoumání v našich laboratořích.

Závěrem lze říci, že naše data naznačují, že deriváty fullerenu ovlivňují zrání virionů HIV-1 divokého typu a inhibitory proteáz a zrání tím, že zabraňují zpracování virového polyproteinu mechanismem nezávislým na proteázách, což je výsledek, který mění paradigma.

Analýza studie

Průlomová práce Martineze, Castra, Seonga, Ceróna, Echegoyena a Llanoa položila pevné základy našeho chápání inhibice replikace HIV-1 pomocí derivátů fullerenu. Studie ukazuje, že ze tří původně zkoumaných sloučenin vykazovaly fullerenové deriváty 1 a 2 pozoruhodnou antivirovou aktivitu proti replikaci HIV-1 v lidských buňkách CD4T. Zajímavé je, že tyto deriváty neovlivňovaly rané fáze životního cyklu viru, což naznačuje jejich specifický účinek na pozdější fáze.

Další analýzy ukázaly, že zatímco balení RNA a tvorba viru probíhala u těchto virů normálně, fullerenové deriváty vážně ovlivňovaly zpracování Gag a Gag-Pol - klíčové prvky zrání virionu v životním cyklu HIV-1. Ještě překvapivější je, že studie odhalila mechanismus účinku těchto fullerenů nezávislý na proteáze, protože ani při vysokých dávkách neinhibovaly proteázovou aktivitu HIV-1.

Význam regiochemie a příměsí fullerenů C60 pro jejich anti-HIV-1 aktivitu dále podtrhuje složitost derivátů a potřebu dalšího výzkumu. Poznatky z této studie nás posouvají o krok blíže k vývoji nové třídy terapeutik schopných narušit replikaci HIV-1 novým a jedinečným způsobem, a rozšířit tak naše možnosti léčby této úporné a přetrvávající celosvětové zdravotní hrozby.

VYHLÁŠENÍ

Produkty C60-France.com nejsou určeny k diagnostice, léčbě nebo vyléčení jakéhokoli zdravotního problému, ani nejsou určeny k tomu, aby poskytovaly nebo naznačovaly jakákoli zdravotní tvrzení. Mohou být použity pouze na mužích nebo ženách pro účely vědeckého výzkumu. Žijte déle a zdravěji s C60-France.com.

Nigelový olej černého kmínu C60